文迪雅治疗糖尿病-文迪雅充分处方信息
品牌名称:文迪雅
通用名称:马来酸罗格列酮
内容:
适应症和用法
剂量和管理
剂型和强度
禁忌症
警告和预防措施
不良反应
药物的相互作用
在特定人群使用
过剂量
描述
临床药理学
临床前毒理学
临床研究
如何提供
文迪雅，马来酸罗格列酮，患者信息(简明英语)
警告
充血性心力衰竭和心肌缺血
- 噻唑烷二酮，包括罗格列酮，会导致或加重一些患者的充血性心力衰竭(见警告和预防措施］．开始服用文迪雅后，并在剂量增加后，仔细观察患者心力衰竭的体征和症状(包括过度、快速增重、呼吸困难和/或水肿)。如果出现这些体征和症状，应根据目前的护理标准处理心力衰竭。此外，必须考虑停用或减少文迪雅的剂量。
- 文迪雅不推荐用于有症状的心衰患者。对于NYHA III或IV级心力衰竭的患者禁用文迪雅。(见禁忌症而且警告和预防措施)
- 对42项临床研究(平均持续时间6个月;总计14237名患者)，其中大部分将文迪雅与安慰剂进行比较，结果显示文迪雅与心绞痛或心肌梗死等心肌缺血事件的风险增加相关。其他三项研究(平均持续时间41个月;共14067例患者)，将文迪雅与其他一些已批准的口服降糖药或安慰剂进行比较，并没有确认或排除这种风险。总的来说，关于心肌缺血风险的现有数据是不确定的。(见警告和预防措施)
适应症和用法
单一疗法和联合疗法
文迪雅是一种辅助饮食和运动，以改善血糖控制的成人2型糖尿病。
使用的重要限制
- 由于其作用机制，文迪雅只有在内源性胰岛素存在的情况下才有活性。因此，文迪雅不应用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。
- 不建议文迪雅和胰岛素联合应用。
- 不建议与硝酸盐一起使用文迪雅。
剂量和管理
抗糖尿病治疗的管理应个体化。所有患者都应以最低推荐剂量开始文迪雅。文迪雅剂量进一步增加时，应密切监测与液体滞留有关的不良事件[见]黑框警告而且警告和预防措施］．
文迪雅起始剂量为4毫克，每日一次或分两次服用。对于在治疗8 - 12周后反应不充分的患者，根据空腹血糖(FPG)的降低来确定，剂量可以增加到每天8毫克，作为单药治疗或与二甲双胍、磺酰脲或磺酰脲加二甲双胍联合使用。通过剂量和方案降低血糖参数在临床研究中有描述。文迪雅可随食物服用，也可不带食物服用。
文迪雅的每日总剂量不应超过8毫克。
单药治疗
文迪雅的起始剂量通常为4毫克，每日一次单剂或每日两次分剂。在临床试验中，每天两次4毫克的方案导致FPG和糖化血红蛋白(HbA1c)下降最大。
与磺酰脲或二甲双胍联合使用
当文迪雅被添加到现有的治疗中，在文迪雅开始治疗时，可以继续使用当前剂量的药物。
磺酰脲类:当与磺酰脲联合使用时，文迪雅的起始剂量通常为4 mg，每日一次单剂或每日两次分剂。如果患者报告低血糖，应减少磺酰脲的剂量。
二甲双胍:文迪雅与二甲双胍联合使用的起始剂量通常为4 mg，每日一次单剂或每日两次分剂。在与文迪雅联合治疗时，不太可能因为低血糖而需要调整二甲双胍的剂量。
与磺酰脲和二甲双胍联合使用
文迪雅与磺酰脲+二甲双胍联合使用的通常起始剂量为4 mg，每日一次单剂量或每日两次分剂量给药。如果患者报告低血糖，应减少磺酰脲的剂量。
特定的患者群体
肾功能损害:文迪雅作为单药治疗肾损害患者时，不需要调整剂量。由于二甲双胍在这类患者中是禁忌症，二甲双胍和文迪雅同时应用在肾损害患者中也是禁忌症。
肝损伤:在开始使用文迪雅治疗之前，应该测量肝酶。如果患者表现出活动性肝病的临床证据或血清转氨酶水平升高(治疗开始时ALT >2.5倍正常上限)，则不应开始使用文迪雅治疗。文迪雅启动后，应根据医疗保健专业人员的临床判断，定期监测肝酶。(见警告和预防措施而且临床药理学)
儿科:数据不足以推荐儿童使用文迪雅在特定人群中使用］．
剂型及剂量
五角形薄膜包衣TILTAB片含有罗格列酮，其马来酸酯如下:
- 2毫克-粉红色，一侧SB，另一侧2毫克
- 4mg -橙，一侧涂SB，另一侧涂4
- 8毫克-红棕色，一侧SB，另一侧8毫克
禁忌症
对于已建立纽约心脏协会(NYHA) III或IV级心力衰竭的患者，开始使用文迪雅是禁忌的黑框警告］．
警告和预防措施
心脏衰竭
文迪雅与其他噻唑烷二酮类药物一样，单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用可引起液体潴留，从而加重或导致心力衰竭。应观察患者心力衰竭的体征和症状。如果出现这些体征和症状，应根据目前的护理标准处理心力衰竭。此外，必须考虑停用或减少罗格列酮的剂量黑框警告］．
用文迪雅治疗的充血性心力衰竭(CHF) NYHA I和II级患者发生心血管事件的风险增加。本研究采用52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图方法，对224例2型糖尿病伴NYHA I、II级CHF(射血分数≷45%)的患者进行降糖药和CHF治疗的背景研究。一个独立委员会根据预定义的标准(裁决)对液体相关事件(包括充血性心力衰竭)和心血管住院进行了盲法评估。除了判决之外，调查人员还报告了其他心血管不良事件。在52周的研究中，虽然没有观察到射血分数基线变化的治疗差异，但与安慰剂相比，文迪雅治疗后观察到更多的心血管不良事件。(见表1)。
表1。文迪雅或安慰剂治疗充血性心力衰竭(NYHA I和II类)患者的突发心血管不良事件(除背景抗糖尿病和CHF治疗外)
| 事件 | 文迪雅 N = 110 n (%) |
安慰剂 N = 114 n (%) |
| 裁决 | ||
| 心血管死亡 | 5 (5%) | 4 (4%) |
| 瑞士法郎恶化 | 7 (6%) | 4 (4%) |
| -需要住院过夜 | 5 (5%) | 4 (4%) |
| -无需住院过夜 | 2 (2%) | 0 (0%) |
| 新的或恶化的水肿 | 28 (25%) | 10 (9%) |
| 新的或恶化的呼吸困难 | 29 (26%) | 19 (17%) |
| CHF用药增加 | 36 (33%) | 20 (18%) |
| 心血管住院治疗* | 21 (19%) | 15 (13%) |
| Investigator-reported, non-adjudicated | ||
| 缺血性不良事件 | 10 (9%) | 5 (4%) |
| ——心肌梗死 | 5 (5%) | 2 (2%) |
| ——心绞痛 | 6 (5%) | 3 (3%) |
| ＊包括因心血管疾病住院。 | ||
对于NYHA III或IV级心力衰竭的患者禁用文迪雅。文迪雅不推荐用于有症状的心衰患者。(见黑框警告)
急性冠状动脉综合征患者尚未在对照临床试验中进行研究。鉴于急性冠脉事件患者发展为心力衰竭的潜在可能性，不建议急性冠脉事件患者开始使用文迪雅，应考虑在此急性期停用文迪雅。
NYHA III和IV级心脏状态(伴有或不伴有CHF)的患者尚未在对照临床试验中进行研究。文迪雅不推荐用于NYHA III和IV级心脏状态的患者。
心肌缺血
42项临床试验中心肌缺血的meta分析
一项回顾性meta分析评估了42项双盲、随机、对照临床试验(平均持续时间6个月)中报告的心血管不良事件。1
这些研究的目的是评估对2型糖尿病的降糖效果，并没有在试验中对心血管事件进行前瞻性规划的判定。一些试验是安慰剂对照，一些试验使用活性口服降糖药作为对照。安慰剂对照研究包括单药治疗试验(文迪雅单药治疗vs安慰剂单药治疗)和附加试验(文迪雅或安慰剂，添加到磺酰脲、二甲双胍或胰岛素)。主动对照研究包括单药治疗试验(单药治疗文迪雅vs磺酰脲或二甲双胍单药治疗)和附加试验(文迪雅+磺酰脲或文迪雅+二甲双胍，vs磺酰脲+二甲双胍)。共纳入14237例患者(8604例为含文迪雅的治疗组，5633例为比较组)，4143例患者年暴露于文迪雅，2675例患者年暴露于比较组。心肌缺血事件包括心绞痛、心绞痛加重、不稳定型心绞痛、心脏骤停、胸痛、冠状动脉闭塞、呼吸困难、心肌梗死、冠状动脉血栓形成、心肌缺血、冠状动脉疾病、冠状动脉紊乱。在本分析中，文迪雅组心肌缺血风险高于联合比较组(2%文迪雅组高于1.5%比较组，优势比1.4,95%可信区间[CI] 1.1, 1.8)。在安慰剂对照研究中观察到文迪雅心肌缺血事件的风险增加，但在主动对照研究中没有。(见图1)。
在文迪雅加胰岛素的研究中观察到心肌缺血事件的风险增加(文迪雅加胰岛素2.8%，安慰剂加胰岛素1.4%，[OR 2.1, 95% CI 0.9, 5.1])。这种增加的风险反映了治疗组之间每100例患者年3次事件的差异(95% CI -0.1, 6.3)。(见警告和预防措施)
图1。42项临床试验meta分析中心肌缺血事件的比值比(95%置信区间)森林图
在接受文迪雅和背景硝酸盐治疗的患者中也观察到心肌缺血的风险增加。对于硝酸根使用者文迪雅(N = 361)与对照(N = 244)，比值比为2.9 (95% CI 1.4, 5.9)，而对于非硝酸根使用者(约14000例患者总数)，比值比为1.3 (95% CI 0.9, 1.7)。这种增加的风险表现为每100例患者年发生12例心肌缺血事件的差异(95% CI 3.3, 21.4)。大多数硝酸盐使用者都患有冠心病。在没有接受硝酸盐治疗的已知冠心病患者中，文迪雅与比较组相比心肌缺血事件风险增加的风险未被证实。
文迪雅大型长期前瞻性随机对照试验中的心肌缺血事件
另外3个文迪雅的大型、长期、前瞻性、随机对照临床试验的数据与meta分析分开评估。这3个试验共包括14,067例患者(治疗组包括文迪雅，N = 6,311，比较组N = 7,756)，文迪雅的患者年暴露量为21,803例患者年，比较组为25,998例患者年。每项研究随访时间均超过3年。ADOPT(一项糖尿病预后进展试验)是一项为期4- 6年的随机、主动对照研究，研究对象为naÃ接受药物治疗的最近诊断的2型糖尿病患者。
这是一项疗效和总体安全性的试验，旨在检验药物的持久性
文迪雅作为2型糖尿病血糖控制的单一疗法(N = 1456)，与磺酰脲单一疗法(N = 1441)和二甲双胍单一疗法(N = 1454)比较。DREAM(罗格列酮和雷米普利降低糖尿病评估，发表报告2)是一项3- 5年的随机、安慰剂对照研究，研究对象是糖耐量受损和/或空腹血糖受损的患者。该研究采用2x2析因设计，旨在评估文迪雅和雷米普利(一种血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI])对进展为显性糖尿病的影响。在DREAM中，2635例患者属于含有文迪雅的治疗组，2634例患者属于不含文迪雅的治疗组。中期结果已发表于RECORD(罗格列酮对糖尿病患者心脏结局和血糖调节的评价)，这是一项持续进行的开放标签、为期6年的心血管结局研究，研究对象为2型糖尿病患者，平均治疗时间为3.75年。RECORD包括二甲双胍或磺酰脲单药治疗失败的患者;二甲双胍失败的患者随机接受文迪雅或磺酰脲附加剂，磺酰脲失败的患者随机接受文迪雅附加剂或二甲双胍附加剂。在RECORD中，共有2220例患者正在接受文迪雅的附加治疗，2227例患者正在接受不含文迪雅的附加治疗方案。
对于这3项试验，使用主要不良心血管事件(心肌梗死、心血管死亡或中风)的复合因素进行分析，下文称为MACE。这个终点与meta分析的心肌缺血事件的广义终点不同，后者超过一半为心绞痛。心肌梗死包括已判定的致死性和非致死性心肌梗死加猝死。如图2所示，文迪雅和比较组之间的3个终点(MACE、MI和总死亡率)的结果在统计学上无显著差异。
在DREAM试验的初步分析中，接受文迪雅联合雷米普利的受试者的心血管事件发生率高于单独接受雷米普利的受试者，如图2所示。这一发现在ADOPT和RECORD(糖尿病患者主动对照试验)中未得到证实，分别有30%和40%的患者报告基线时使用了ace抑制剂。
总的来说，关于心肌缺血风险的现有数据是不确定的。关于这一风险的明确结论有待于一项设计充分的心血管结局研究的完成。
目前还没有临床研究证明文迪雅或任何其他口服降糖药能降低大血管风险。
文迪雅与胰岛素联用时的充血性心力衰竭和心肌缺血
在文迪雅加入胰岛素的研究中，文迪雅增加了充血性心力衰竭和心肌缺血的风险。(见表2)。
不建议文迪雅和胰岛素联合使用。(见适应症和用法而且警告和预防措施)
在5个26周的对照、随机、双盲试验中，这些试验被纳入meta分析警告和预防措施的研究中，2型糖尿病患者被随机分为文迪雅和胰岛素联合用药组(N = 867)或胰岛素联合用药组(N = 663)。在这5个试验中，文迪雅被添加到胰岛素中。这些试验包括患有长期糖尿病(中位持续时间为12年)和既往有高流行的疾病的患者，包括周围神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾病和充血性心力衰竭。雷竞技到底好不好用文迪雅加胰岛素组和胰岛素组出现紧急充血性心力衰竭的患者总数分别为21例(2.4%)和7例(1.1%)。文迪雅加胰岛素组和胰岛素组发生突发心肌缺血的患者总数分别为24例(2.8%)和9例(1.4%)(OR 2.1 [95% CI 0.9, 5.1])。尽管充血性心力衰竭和心肌缺血的事件率在研究人群中很低，但文迪雅和胰岛素联合用药的事件率始终是2倍或更高。文迪雅每日剂量为4mg和8mg时，均有心血管事件发生。(见表2)。
表2。文迪雅加入既定胰岛素治疗的5项对照试验中心血管事件的发生
| 事件* | 文迪雅+胰岛素 (n = 867) n (%) |
胰岛素 (n = 663) n (%) |
| 充血性心力衰竭 | 21 (2.4%) | 7 (1.1%) |
| 心肌缺血 | 24 (2.8%) | 9 (1.4%) |
| 心血管死亡、心肌梗死或中风的综合症状 | 10 (1.2%) | 5 (0.8%) |
| 中风 | 5 (0.6%) | 4 (0.6%) |
| 心肌梗死 | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| 心血管死亡 | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| 所有死亡 | 6 (0.7%) | 1 (0.2%) |
| ＊事件不是排他性的;即，一个因心肌梗死而死于心血管疾病的病人将被分为4类事件(心肌缺血;心血管死亡、心肌梗死或中风;心肌梗死;心血管死亡)。 | ||
在第6个24周、对照、随机、双盲AVANDAMET联合给药试验中，AVANDAMET®(马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍)中加入胰岛素(n = 161)，并与胰岛素加安慰剂(n = 158)进行比较，在单盲8周后使用AVANDAMET。需要药物治疗的水肿患者和充血性心力衰竭患者在基线和磨合期被排除在外。
AVANDAMET联合胰岛素组心肌缺血1例，猝死1例。胰岛素组未见心肌缺血，两治疗组均未见充血性心力衰竭。
水肿
水肿患者应谨慎使用文迪雅。在一项对健康志愿者的临床研究中，他们每天一次接受8毫克文迪雅，持续8周，与安慰剂相比，血浆中位数有统计学上的显著增加。
由于噻唑烷二酮，包括罗格列酮，可导致液体潴留，这可能加剧或导致充血性心力衰竭，文迪雅应谨慎用于有心力衰竭风险的患者。患者应监测心脏衰竭的体征和症状黑框警告，警告和预防措施］．
在2型糖尿病患者的对照临床试验中，文迪雅治疗的患者出现了轻度到中度水肿，可能与剂量有关。持续水肿的患者如果开始接受胰岛素和文迪雅的联合治疗，更有可能发生与水肿相关的不良事件不良反应］．
体重增加
单用文迪雅和与其他降糖药联合使用均可见与剂量相关的体重增加(表3)。体重增加的机制尚不清楚，但可能与液体潴留和脂肪积累有关。
在上市后的经验中，有报告称，体重异常快速增加，并超过了临床试验中通常观察到的增长。出现这种增加的患者应该进行液体积累和容量相关事件的评估，如过度水肿和充血性心力衰竭黑框警告］．
表3。在临床试验期间，从基线到终点的体重变化(kg)
| 单药治疗 | 持续时间 | 对照组 | 文迪雅 4毫克 中位数 (25日75 百分位) |
文迪雅 8毫克 中位数 (25日75 百分位) |
|
| 中位数 (25日75 百分位) |
|||||
| 26周 | 安慰剂 | -0.9 (-2.8, 0.9) n = 210 |
1.0 (-0.9, 3.6) n = 436 |
3.1 (1.1, 5.8) n = 439 |
|
| 52周 | 磺酰脲类 | 2.0 (0, - 4.0) n = 173 |
2.0 (-0.6, 4.0) n = 150 |
2.6 (0, - 5.3) n = 157 |
|
| 联合治疗 | |||||
| 磺酰脲类 | 26周 | 磺酰脲类 | 0 (-1.0, 1.3) n = 1155 |
2.2 (0.5, 4.0) n = 613 |
3.5 (1.4, 5.9) n = 841 |
| 二甲双胍 | 26周 | 二甲双胍 | -1.4 (-3.2, 0.2) n = 175 |
0.8 (-1.0, 2.6) n = 100 |
2.1 (0, - 4.3) n = 184 |
| 胰岛素 | 26周 | 胰岛素 | 0.9 (-0.5, 2.7) n = 162 |
4.1 (1.4, 6.3) n = 164 |
5.4 (3.4, 7.3) n = 150 |
| 磺酰脲类+二甲双胍 | 26周 | 磺酰脲类+二甲双胍 | 0.2 (-1.2, 1.6) n = 272 |
2.5 (0.8, 4.6) n = 275 |
4.5 (2.4, 7.3) n = 276 |
在一项4- 6年的单药对照试验(ADOPT)中，研究对象是近期确诊的2型糖尿病患者，此前未接受过抗糖尿病药物治疗临床研究年代，中位权重变化(25th, 75年th4年时，文迪雅组为3.5 kg(0.0, 8.1)，格列本脲组为2.0 kg(-1.0, 4.8)，二甲双胍组为-2.4 kg(-5.4, 0.5)。
在一项为期24周的研究中，10到17岁的儿童患者每天服用文迪雅4到8毫克，平均体重增加2.8公斤(25th, 75年th百分比:0.0,5.8)。
肝脏的影响
在所有患者开始文迪雅治疗前，应定期测量肝酶，之后根据医疗保健专业人员的临床判断进行定期测量。基线肝酶水平(ALT > 2.5X正常上限)升高的患者不应开始文迪雅治疗。在基线或文迪雅治疗期间出现轻度肝酶升高(ALT水平≷2.5X正常上限)的患者应进行评估，以确定肝酶升高的原因。轻度肝酶升高的患者开始或继续使用文迪雅治疗应谨慎进行，包括密切的临床随访，包括肝酶监测，以确定肝酶升高是缓解还是恶化。在接受文迪雅治疗的患者中，如果任何时候谷丙转氨酶水平增加到>的3倍，即正常上限，应尽快重新检查肝酶水平。如果ALT水平仍然是正常上限的3倍，文迪雅治疗应该停止。
如果任何患者出现提示肝功能障碍的症状，包括不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或黑尿，应检查肝酶。是否继续接受文迪雅治疗的决定应在实验室评估前的临床判断指导。如果观察到黄疸，应停止药物治疗。(见不良反应)
黄斑水肿
一些服用文迪雅或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者在上市后出现黄斑水肿。一些患者表现为视力模糊或视力下降，但一些患者似乎已在例行眼科检查中确诊。大多数患者在诊断为黄斑水肿时存在外周水肿。一些患者停用噻唑烷二酮后黄斑水肿有所改善。根据美国糖尿病协会的护理标准，糖尿病患者应该定期由眼科医生进行眼科检查。此外，任何报告任何类型的视觉症状的糖尿病人都应该立即转介到眼科医生，无论患者的基础药物或其他身体发现。(见不良反应)
骨折
在一项4- 6年的比较研究(ADOPT)中，对drug-naÃ例最近诊断为2型糖尿病的患者进行了血糖控制和单药治疗，发现服用文迪雅的女性患者骨折的发生率增加。在4- 6年期间，文迪雅组女性骨折发生率为9.3%(60/645)，格列本脲组为3.5%(21/605)，二甲双胍组为5.1%(30/590)。这种增加的发生率在第一年的治疗后被注意到，并持续在研究过程中。大多数接受文迪雅治疗的女性骨折发生在上臂、手和脚。这些骨折部位不同于通常与绝经后骨质疏松症相关的骨折部位(如髋关节或脊柱)。接受文迪雅治疗的男性骨折率未见增加。对于使用文迪雅治疗的患者，特别是女性患者，在护理时应考虑骨折的风险，并根据现有的护理标准，注意评估和维护骨骼健康。
血液的影响
在接受文迪雅治疗的成年患者中，平均血红蛋白和红细胞压积以剂量相关的方式下降不良反应］．观察到的变化可能与文迪雅治疗后血浆体积增加有关。
糖尿病与血糖控制
联合使用文迪雅和其他降糖药的患者可能有发生低血糖的风险，可能有必要减少伴随降糖药的剂量。
应定期测定空腹血糖和糖化血红蛋白，以监测治疗反应。
排卵
与其他噻唑烷二酮类药物一样，文迪雅治疗可能导致一些绝经前无排卵妇女排卵。因此，这些患者在服用文迪雅时怀孕的风险可能会增加在特定人群使用］．因此，建议绝经前妇女采取适当的避孕措施。这种可能的影响还没有在临床研究中进行专门研究;因此，这种情况发生的频率是未知的。
尽管在临床前研究中已经发现激素失衡[见。临床前毒理学]，这一发现的临床意义尚不清楚。如果意外的月经功能障碍发生，继续使用文迪雅治疗的好处应该被审查。
不良反应
临床试验经验
成人
在临床试验中，大约9,900名2型糖尿病患者接受了文迪雅的治疗。
文迪雅作为单一疗法和与其他降糖药联合使用的短期试验
文迪雅作为单一疗法的短期临床试验报告的不良事件发生率和类型见表4。
表4。在文迪雅单药治疗的短期*双盲临床试验中，患者报告的不良事件(≥5%在任何治疗组)
| 首选项 | 文迪雅 单药治疗 N = 2526 ％ |
安慰剂 N = 601 ％ |
二甲双胍 N = 225 ％ |
Sulfonylureasa€ N = 626 ％ |
| 上呼吸道感染 | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
| 受伤 | 7.6 | 4.３ | 7.6 | 6.1 |
| 头疼 | 5.9 | 5．0 | 8.9 | 5.4 |
| 背部疼痛 | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5．0 |
| 高血糖 | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
| 乏力 | 3.6 | 5．0 | 4.0 | 1.9 |
| 鼻窦炎 | 3.2 | 4．5 | 5.3 | 3．0 |
| 腹泻 | 2．3 | 3．3 | 15.6 | 3．0 |
| 低血糖症 | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
| ＊短期试验从8周到1年不等。 一个€包括接受格列本脲(N = 514)、格列齐特(N = 91)或格列吡嗪(N = 21)治疗的患者。 |
||||
总的来说，在不考虑因果关系的情况下，文迪雅与磺酰脲或二甲双胍联合使用时的不良反应类型与文迪雅单药治疗时的不良反应类型相似。
在高剂量下，贫血和水肿的报告更为频繁，严重程度一般为轻至中度，通常不需要停止文迪雅的治疗。
在双盲研究中，接受文迪雅单药治疗的患者中有1.9%出现贫血，而安慰剂组为0.7%，磺酰脲类药物组为0.6%，二甲双胍组为2.2%。文迪雅联合二甲双胍和文迪雅联合磺酰脲加二甲双胍治疗的贫血报告(6.7%)高于文迪雅单独治疗或磺酰脲联合治疗(2.3%)。在二甲双胍联合临床试验中，较低的治疗前血红蛋白/红细胞压积水平可能是这些研究中较高的贫血报告率的原因之一不良反应)．
在临床试验中，接受文迪雅单药治疗的患者中有4.8%出现水肿，而安慰剂组为1.3%，磺酰脲类药物组为1.0%，二甲双胍组为2.2%。与其他组合(胰岛素除外)相比，文迪雅8 mg磺酰脲类组合的水肿报告率更高(12.4%)。在胰岛素联合试验中，14.7%接受文迪雅的患者出现水肿，而单独接受胰岛素的患者出现水肿的比例为5.4%。报告的充血性心力衰竭新发作或加重的发生率为1%，而胰岛素联合文迪雅的发生率为2% (4 mg)和3% (8 mg)黑框警告而且警告和预防措施］．
在磺酰脲类对照联合治疗研究中，报告了似乎与剂量有关的轻度至中度低血糖症状。少数患者因低血糖而退院(< 1%)，少数低血糖发作被认为是严重的(< 1%)。低血糖是固定剂量胰岛素联合试验中最常报告的不良事件，尽管很少有患者因低血糖退出(文迪雅加胰岛素组408例中有4例，单独胰岛素组203例中有1例)。经毛细血管血糖浓度(≷50 mg/dL)确诊的低血糖率为:胰岛素组为6%，胰岛素联合文迪雅组为12% (4 mg)、14% (8 mg)。(见警告和预防措施)
文迪雅作为单一疗法的长期试验
一项4- 6年的研究(ADOPT)比较了文迪雅(n = 1456)、格列本脲(n = 1441)和二甲双胍(n = 1454)作为近期诊断为2型糖尿病且此前未接受过抗糖尿病药物治疗的患者的单药治疗。表5列出不良反应，不考虑因果关系;率表示为每100例患者年暴露(PY)，以解释3个治疗组在研究药物暴露方面的差异。
在ADOPT研究中，与格列本脲(3.5%，1.3/100例患者年)或二甲双胍(5.1%，1.5/100例患者年)相比，使用文迪雅(9.3%，2.7/100例患者年)治疗的女性发生骨折的比例更高。
在接受罗格列酮治疗的女性中，大多数骨折发生在上臂、手和脚。(见警告和预防措施3个治疗组中观察到的男性患者骨折发生率相似。
表5所示。文迪雅单药治疗4- 6年临床试验(ADOPT)中报道的任何治疗组的治疗期间不良事件(≥5事件/100个患者年[PY])
| 文迪雅 N = 1456 PY = 4954 |
格列本脲 N = 1441 PY = 4244 |
二甲双胍 N = 1454 PY = 4906 |
|
| 鼻咽炎 | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
| 背部疼痛 | 5.1 | 4．9 | 5.3 |
| 关节痛 | 5．0 | 4.8 | 4.2 |
| 高血压 | 4.4 | 6．0 | 6.1 |
| 上呼吸道感染 | 4.３ | 5．0 | 4．7 |
| 低血糖症 | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
| 腹泻 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
儿科
文迪雅已经在一项针对2型糖尿病儿童患者的单一主动对照试验中进行了安全性评估，其中99例患者接受文迪雅治疗，101例患者接受二甲双胍治疗。不考虑因果关系，文迪雅或二甲双胍最常见的不良反应(>10%)是头痛(17%对14%)、恶心(4%对11%)、鼻咽炎(3%对12%)和腹泻(1%对13%)。在本研究中，1例糖尿病酮症酸中毒报告在二甲双胍组。此外，罗格列酮组有3例患者FPG为â¼300 mg/dL, 2+丙酮尿，阴离子间隙升高。
实验室异常
血液
在接受文迪雅治疗的成年患者中，平均血红蛋白和红细胞压积以剂量相关的方式下降(个体研究中平均血红蛋白下降高达1.0 g/dL，红细胞压积下降高达3.3%)。这些变化主要发生在文迪雅开始治疗或文迪雅剂量增加后的前3个月。文迪雅与其他降糖药联合治疗或文迪雅单药治疗的患者血糖下降的时间过程和幅度相似。在二甲双胍联合研究中，治疗前患者的血红蛋白和红细胞压积水平较低，这可能是贫血报告率较高的原因。在一项针对儿童患者的研究中，血红蛋白和红细胞压积下降(分别平均下降0.29 g/dL和0.95%)。在接受文迪雅治疗的儿童患者中，血红蛋白和红细胞压积也有小的下降。在接受文迪雅治疗的成年患者中，白细胞计数也略有下降。血液参数下降可能与文迪雅治疗后血浆容量增加有关。
脂质
在成年人接受文迪雅治疗后，观察到血脂的变化临床药理学］．在接受文迪雅治疗24周的儿童中，血脂参数有微小变化。
血清转氨酶水平
在批准前的临床研究中，有4,598名接受文迪雅治疗的患者(3,600名患者年暴露)，在1,456名接受文迪雅治疗的患者(4,954名患者年暴露)的4- 6年长期研究中，没有药物诱导肝毒性的证据。
在批准前的对照试验中，0.2%接受文迪雅治疗的患者ALT >升高3倍于正常值上限，相比之下，安慰剂组为0.2%，积极对照组为0.5%。接受文迪雅治疗的患者ALT升高是可逆的。在文迪雅治疗的患者中发现了0.3%的高胆红素血症，相比之下，安慰剂治疗的患者为0.9%，活性对照剂治疗的患者为1%。在批准前的临床试验中，没有发生导致肝衰竭的特殊药物反应。(见警告和预防措施］
在4- 6年ADOPT试验中，使用文迪雅(4,954例患者年暴露)、格列本脲(4,244例患者年暴露)或二甲双胍(4,906例患者年暴露)作为单一疗法的患者，ALT升高率相同，达到正常水平的3倍上限(0.3 / 100例患者年暴露)。
上市后经验
除了临床试验报告的不良反应外，以下描述的事件在文迪雅批准后使用期间被确定。由于这些事件是在规模未知的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计它们的频率或始终建立与药物接触的因果关系。
据报道，在接受噻唑烷二酮治疗的患者中，有或无致命结果的严重不良事件可能与容积扩大有关(如充血性心力衰竭、肺水肿和胸腔积液)[见]黑框警告而且警告和预防措施］．
有文迪雅的肝炎上市后报告，肝酶升高到正常上限的3倍或更多，肝衰竭有或没有致命结果，尽管因果关系尚未确定。
皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、过敏反应和史蒂文斯-约翰逊综合征鲜有报道。
也收到了新的发病或恶化的糖尿病黄斑水肿与视力下降的报告[见]警告和预防措施］．
药物的相互作用
CYP2C8抑制剂和诱导剂
CYP2C8的抑制剂(如吉纤齐)可增加罗格列酮的AUC，而CYP2C8的诱导剂(如利福平)可降低罗格列酮的AUC。因此，如果在罗格列酮治疗过程中启动或停止了CYP2C8的抑制剂或诱导剂，那么可能需要根据临床反应改变糖尿病的治疗方法。(见临床药理学)
在特定人群使用
怀孕
怀孕范畴C。
所有怀孕都有出生缺陷、胎儿丧失或其他不良结果的背景风险，无论是否接触药物。这种背景风险在伴有高血糖的妊娠中增加，并可通过良好的代谢控制降低。糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者在受孕前和整个妊娠期间保持良好的代谢控制是至关重要的。仔细监测血糖控制对这类患者至关重要。大多数专家建议在怀孕期间使用胰岛素单一疗法，以保持血糖水平尽可能接近正常。
人类的数据:据报道，罗格列酮可穿过人类胎盘，并可在胎儿组织中检测到。这些发现的临床意义尚不清楚。目前还没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。文迪雅不应在怀孕期间使用。
动物实验:在大鼠妊娠早期罗格列酮治疗对着床和胚胎没有影响，但在大鼠和兔妊娠中后期治疗与胎儿死亡和生长迟缓有关。在大鼠和兔的剂量分别为3 mg/kg和100 mg/kg时(分别约为人类每日最大推荐剂量的20和75倍人体AUC)未观察到致畸性。罗格列酮可引起大鼠胎盘病理(3 mg/kg/天)。在妊娠期通过哺乳期对大鼠进行治疗可以减少产仔数、新生儿存活率和产后生长，在青春期后生长迟缓是可逆的。对胎盘、胚胎/胎儿和子代的影响，对大鼠无效剂量为0.2 mg/kg/天，对兔无效剂量为15 mg/kg/天。在人体每日最大推荐剂量下，这些无效果水平约为人体AUC的4倍。当雌性幼鼠从27日龄一直到性成熟，每天以40 mg/kg的剂量(在最大推荐日剂量下，约为人类AUC的68倍)治疗时，罗格列酮减少了子宫植入物的数量和活子代。无效果水平为2 mg/kg/天(在最大推荐日剂量下约为人类AUC的4倍)。对产前或产后的生存或生长没有影响。
劳动和交付
罗格列酮对人类生产和分娩的影响尚不清楚。
哺乳期妇女
在哺乳期大鼠的乳汁中检测到与药物有关的物质。尚不清楚文迪雅是否在人奶中排泄。因为许多药物在人奶中排泄，文迪雅不应该给哺乳期妇女服用。
儿童使用
在一项24周的双盲临床试验中，在服用安慰剂(包括饮食咨询)后，年龄在10 - 17岁、基线平均体重指数(BMI)为33 kg/m的2型糖尿病儿童被随机分为2 mg每日2次文迪雅(n = 99)或500 mg每日2次二甲双胍(n = 101)的治疗组。正如预期的那样，在接受糖尿病药物治疗naï的患者(n = 104)中FPG下降，而在磨合期停用先前药物(通常是二甲双胍)的患者(n = 90)中FPG升高。在至少8周的治疗后，如果FPG >126 mg/dL，接受文迪雅治疗的49%的患者和接受二甲双胍治疗的55%的患者剂量增加了一倍。对于所有意向治疗人群，在第24周，文迪雅组HbA1c较基线的平均变化为-0.14%，二甲双胍组为-0.49%。本研究中患者数量不足，无法从统计学上确定这些
观察到的平均治疗效果相似或不同。接受降糖药治疗的患者与之前接受降糖药治疗的患者的治疗效果不同(表6)。
表6所示。第24周FPG和HbA1c较基线末次观察的变化—HbA1c基线为6.5%的儿童
| NaA¯ve病人 | 以前治疗的病人 | |||
二甲双胍 N = 40 |
罗格列酮 N = 45 |
二甲双胍 N = 43 |
罗格列酮 N = 32 |
|
| 台塑(mg / dL) | ||||
| 基线(平均) | 170 | 165 | 221 | 205 |
| 基线变化(平均值) | -21年 | -11年 | -33年 | 5 |
| 调整后的治疗差异*(罗格列酮-二甲双胍)â€(95% CI) | 8 (-15年,30) |
21 (51) |
||
| %的患者≥30 mg/dL较基线下降 | 43% | 27% | 44% | 28% |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||
| 基线(平均) | 8.3 | 8.2 | 8.8 | 8.5 |
| 基线变化(平均值) | -0.7 | -0.5 | -0.4 | 0．1 |
| 调整后的治疗差异*(罗格列酮-二甲双胍)â€(95% CI) | 0.2 (-0.6, 0.9) |
0．5 (-0.2, 1.3) |
||
| %患者≥0.7%较基线下降 | 63％ | 52% | 54% | 31% |
| ＊基线均值的变化为最小二乘表示根据基线HbA1c、性别和地区进行调整。 一个€差异的阳性值有利于二甲双胍。 |
||||
治疗差异取决于基线BMI或体重，因此文迪雅和二甲双胍的效果在较重的患者中似乎更具可比性。罗格列酮组中位增重为2.8公斤，二甲双胍组中位增重为0.2公斤警告和预防措施］．54%的罗格列酮组和32%的二甲双胍组患者在研究中增加了≥2 kg, 33%的罗格列酮组和7%的二甲双胍组患者在研究中增加了≥5 kg。
本研究中观察到的不良事件见《不良反应》)。
图3。儿科患者文迪雅和二甲双胍24周研究中平均糖化血红蛋白随时间的变化- Drug-Naïve亚组
老年使用
人群药代动力学分析结果显示，年龄对罗格列酮的药代动力学没有显著影响(见)临床药理学］．因此，老年人不需要调整剂量。在对照临床试验中，老年患者(≥65岁)和年轻患者(< 65岁)在安全性和有效性方面没有总体差异。
过剂量
关于人类服用过量的资料有限。在志愿者的临床研究中，文迪雅单次口服剂量高达20mg，耐受性良好。在过量的情况下，应根据患者的临床状况开始适当的支持性治疗。
描述
文迪雅(马来酸罗格列酮)是一种口服降糖药，主要通过增加胰岛素敏感性起作用。文迪雅改善血糖控制，同时降低循环胰岛素水平。
马来酸罗格列酮在化学或功能上与磺酰脲类、双胍类或α -葡萄糖苷酶抑制剂无关。
化学上，马来酸罗格列酮为(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁烯二酸酯(1:1)，分子量为473.52(357.44游离基)。该分子只有一个手性中心，以外消旋体的形式存在。由于相互转化迅速，对映异构体在功能上难以区分。马来酸罗格列酮的结构公式为:
分子式为C18H19N3O3S-C4H4O4。马来酸罗格列酮是一种白色至灰白色固体，熔点范围为122至123°C。马来酸罗格列酮的pKa值分别为6.8和6.1。易溶于乙醇和pH为2.3的缓冲水溶液;在生理范围内，溶解度随pH值的增加而降低。
每个五角形薄膜包衣TILTAB片含有相当于罗格列酮的马来酸罗格列酮，2mg, 4mg，或8mg，口服。不活性成分是:羟丙纤维素2910，一水合乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇3000，淀粉乙醇酸钠，二氧化钛，三乙酰胆碱，和以下一种或多种:合成红铁和黄铁氧化物和滑石粉。
临床药理学
的作用机制
罗格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物的一种，通过改善胰岛素敏感性来改善血糖控制。罗格列酮是过氧化物酶体增殖物激活受体- γ (PPARγ)的高选择性和强效激动剂。在人类中，PPAR受体存在于胰岛素作用的关键靶组织中，如脂肪组织、骨骼肌和肝脏。PPARγ核受体的激活调节胰岛素响应基因的转录，参与控制葡萄糖的生产、运输和利用。此外，PPARγ响应基因也参与脂肪酸代谢的调节。
胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的共同特征。罗格列酮的抗糖尿病活性已在2型糖尿病动物模型中得到证实，在2型糖尿病动物模型中，高血糖和/或糖耐量受损是靶组织胰岛素抵抗的结果。罗格列酮可降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa肥胖Zucker大鼠的血糖浓度并降低高胰岛素血症。
在动物模型中，罗格列酮的抗糖尿病活性被证明是由肝脏、肌肉和脂肪组织中对胰岛素作用的敏感性增加介导的。动物模型药理研究表明罗格列酮可抑制肝脏糖异生。胰岛素调节的葡萄糖转运体GLUT-4在脂肪组织中的表达增加。罗格列酮在2型糖尿病动物模型中没有引起低血糖和/或糖耐量受损。
药效学
血脂异常的患者没有被排除在文迪雅的临床试验之外。
在所有26周的对照试验中，在推荐剂量范围内，文迪雅作为单一疗法与总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的增加和游离脂肪酸的减少有关。这些变化在统计学上与安慰剂或格列本脲对照组有显著差异(表7)。
低密度脂蛋白的增加主要发生在文迪雅治疗的前1 - 2个月，在整个试验过程中，低密度脂蛋白水平一直高于基线水平。相反，高密度脂蛋白持续升高。结果，LDL/HDL比值在治疗2个月后达到峰值，然后随着时间的推移出现下降。由于脂质变化的时间性，52周格列本脲对照研究最适合评估对脂质的长期影响。在基线，第26周和第52周，平均LDL/HDL比值分别为3.1,3.2和3.0，文迪雅4 mg每日两次。格列本脲的相应值分别为3.2、3.1和2.9。文迪雅和格列本脲在第52周与基线相比的变化差异具有统计学意义。
文迪雅联合其他降糖药治疗后LDL和HDL的变化模式与文迪雅单独治疗时的变化模式大致相似。
文迪雅治疗期间甘油三酯的变化是可变的，一般与安慰剂或格列本脲对照组无统计学差异。
表7所示。26周安慰剂对照和52周格列本脲对照单药治疗研究的平均脂质变化总结
| 安慰剂对照研究第26周 | 格列本脲对照研究第26周和第52周 | ||||||
| 安慰剂 | 文迪雅 | 格列本脲滴定 | 文迪雅8毫克 | ||||
| 4毫克每日* | 8毫克每日* | 26周 | 52周 | 26周 | 52周 | ||
| 游离脂肪酸 | |||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
| 基线(意味着)% | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 |
| 基线变化(平均值) | + 0.2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| 低密度脂蛋白 | |||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
| 基线(意味着)% | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| 基线变化(平均值) | + 4.8% | + 14.1% | + 18.6% | -0.9% | -0.5% | + 11.9% | + 12.1% |
| 高密度脂蛋白 | |||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
| 基线(意味着)% | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
| 基线变化(平均值) | + 8.0% | + 11.4% | + 14.2% | + 4.3% | + 8.7% | + 14.0% | + 18.5% |
| ＊结合每日1次和每日2次给药组。 | |||||||
药物动力学
罗格列酮的最大血浆浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)在治疗剂量范围内呈剂量-比例增加(表8)。消除半衰期为3 ~ 4小时，与剂量无关。
表8所示。单次口服给药罗格列酮的平均药代动力学参数(N = 32)
| 参数 | 1毫克禁食 | 2毫克禁食 | 8毫克禁食 | 美联储8毫克 |
| AUC0-inf (ng-hr /毫升) |
358 (112) |
733 (184) |
2971年 (730) |
2890年 (795) |
| Cmax (ng / mL) |
76 （13） |
156 （42） |
598 (117) |
432 (92) |
| 半衰期 (人力资源) |
3.16 (0.72) |
3.15 (0.39) |
3.37 (0.63) |
3.59 (0.70) |
| CL / F * (L /人力资源) |
3.03 (0.87) |
2.89 (0.71) |
2.85 (0.69) |
2.97 (0.81) |
| ＊CL/F =口腔清除率。 | ||||
吸收
罗格列酮的绝对生物利用度为99%。给药后约1小时观察到血浆浓度峰值。罗格列酮与食物一起给药导致总暴露量(AUC)没有变化，但Cmax下降约28%，Tmax延迟(1.75小时)。这些变化不太可能具有临床意义;因此，文迪雅可以与食物一起服用或不与食物一起服用。
分布
根据人群药代动力学分析，罗格列酮的平均(CV%)口服分配容积(Vss/F)约为17.6(30%)升。罗格列酮约99.8%与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。
新陈代谢
罗格列酮广泛代谢，没有不变的药物排泄在尿液中。主要的代谢途径是n -去甲基化和羟化，其次是与硫酸盐和葡萄糖醛酸结合。所有循环的代谢物都比母体弱得多，因此，预计不会促进罗格列酮的胰岛素敏化活性。
体外数据显示，罗格列酮主要由细胞色素P450 (CYP)同工酶2C8代谢，CYP2C9作为次要途径。
排泄
口服或静脉给予[14C]马来酸罗格列酮后，分别有约64%和23%的剂量在尿液和粪便中被消除。[14C]相关材料的等离子半衰期为103 ~ 158小时。
2型糖尿病患者的人群药代动力学
3个大型临床试验的人群药代动力学分析，包括642名2型糖尿病患者和405名2型糖尿病患者(年龄35 - 80岁)，表明罗格列酮的药代动力学不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。口腔清除率(CL/F)和口腔稳态分布容积(Vss/F)均随体重的增加而增加。在这些分析中观察到的体重范围内(50至150公斤)，预测CL/F和Vss/F值的范围分别变化< 1.7倍和< 2.3倍。
此外，罗格列酮CL/F受体重和性别的影响，女性患者的CL/F较低(约15%)。
特殊人群
老年
人群药代动力学分析结果(n = 716 < 65岁;N = 331 ≥65年)表明年龄对罗格列酮的药代动力学无显著影响。
性别
人群药代动力学分析结果显示，女性患者(n = 405)口服罗格列酮的平均清除率比相同体重的男性患者(n = 642)低约6%。
文迪雅作为单药治疗和与二甲双胍联合治疗，改善了男性和女性的血糖控制。在二甲双胍联合研究中，血糖反应没有性别差异。
在单药治疗研究中，在女性中观察到更大的治疗反应;然而，在更多的肥胖患者中，性别差异不那么明显。在一定的体重指数(BMI)下，女性往往比男性拥有更多的脂肪。由于分子靶标PPARγ在脂肪组织中表达，这一区别性特征至少在一定程度上解释了女性对文迪雅的更大反应。由于治疗应该是个体化的，没有必要只根据性别调整剂量。
肝损伤
与健康受试者相比，中度至重度肝病(Child-Pugh Class B/C)患者对罗格列酮的无结合口服清除率明显较低。结果，未结合的Cmax和AUC0-inf分别增加了2-和3倍。与健康受试者相比，肝病患者罗格列酮的消除半衰期约长2小时。
如果患者表现出活动性肝病的临床证据或基线时血清转氨酶水平(ALT > 2.5倍正常上限)升高，则不应开始文迪雅治疗警告和预防措施］．
儿科
采用人群药代动力学分析方法确定罗格列酮在儿童患者中的药代动力学参数，该药物的稀疏数据来自一项儿童临床试验中的96名儿童患者，包括33名男性和63名女性，年龄在10 - 17岁(体重在35 - 178.3 kg)。罗格列酮的人群平均CL/F和V/F分别为3.15 L/hr和13.5 L。CL/F和V/F的这些估计与先前成人人群分析的典型参数估计一致。
肾功能损害
与肾功能正常的受试者相比，罗格列酮在轻度至重度肾损害患者或血液透析依赖患者中的药代动力学没有临床相关差异。因此，接受文迪雅治疗的患者不需要调整剂量。由于二甲双胍是肾损害患者的禁忌症，二甲双胍与文迪雅联合给药在这些患者中是禁忌症。
比赛
包括白种人、黑人和其他种族血统的人群药代动力学分析结果表明，种族对罗格列酮的药代动力学没有影响。
药物之间相互作用
抑制、诱导或由细胞色素P450代谢的药物
体外药物代谢研究表明，罗格列酮在临床相关浓度下不抑制任何主要P450酶。体外数据显示，罗格列酮主要由CYP2C8代谢，在较小程度上由2C9代谢。文迪雅(每日2次，4mg)对硝苯地平和口服避孕药(乙炔雌二醇和去甲肾上腺素)的药代动力学无临床相关影响，这两种药物主要由CYP3A4代谢。
二甲苯氧庚酸
与单独应用罗格列酮(4mg，每日一次)相比，同时应用CYP2C8抑制剂吉纤齐(600mg，每日2次)和罗格列酮(4mg，每日1次)7天，罗格列酮AUC增加了127%。考虑到罗格列酮潜在的剂量相关不良事件，当引入吉纤齐时，可能需要降低罗格列酮的剂量[见]药物的相互作用］．
利福平
据报道，与单独使用罗格列酮(8 mg)相比，利福平(600 mg，每天一次)，一种CYP2C8诱导剂，服用6天可使罗格列酮的AUC降低66%药物的相互作用］．4
格列本脲
文迪雅(每日2次，2mg)与格列本脲(3.75 ~ 10mg /天)同时服用7天，不会改变在格列本脲治疗下稳定的糖尿病患者24小时平均稳态血糖浓度。健康成年白人受试者重复服用文迪雅8 mg(每日1次)8天，导致格列本脲AUC和Cmax下降约30%。日本受试者在文迪雅联合用药后，格列本脲AUC和Cmax略有升高。
Glimepiride
单次口服格列美脲14例健康成人受试者对文迪雅稳态药代动力学无显著临床影响。格列美脲的AUC和C在临床上没有显著降低马克斯在健康成人受试者重复服用文迪雅(8 mg，每日1次)8天后进行观察。
二甲双胍
健康志愿者同时服用文迪雅(2mg每日2次)和二甲双胍(500mg每日2次)4天对二甲双胍或罗格列酮的稳态药代动力学没有影响。
阿卡波糖
在健康志愿者中，单剂量文迪雅口服阿卡波糖(100 mg，每日3次)共给药7天，对其药代动力学无临床相关影响。
地高辛
在健康志愿者中重复口服文迪雅(8 mg每日1次)14天并没有改变地高辛(0.375 mg每日1次)的稳态药代动力学。
华法令阻凝剂
重复给药文迪雅对华法林对映体的稳态药代动力学没有临床相关影响。
乙醇
在接受文迪雅治疗的2型糖尿病患者中，单次服用适量酒精不会增加急性低血糖的风险。
雷尼替丁
雷尼替丁预处理(每天两次150mg，连续4天)没有改变单剂量口服或静脉注射罗格列酮在健康志愿者中的药代动力学。
这些结果表明，口服罗格列酮的吸收不改变伴随胃肠道pH值增加的条件。雷竞技到底好不好用
临床前毒理学
致癌性，诱变性，生育能力的损害
致癌作用:
在查尔斯河CD-1小鼠中进行了一项为期两年的致癌性研究，在日粮中添加0.4、1.5和6 mg/kg的剂量(最高剂量相当于人类每日最大推荐剂量下的约12倍人类AUC)。sd大鼠口服灌胃2年，剂量分别为0.05、0.3和2mg /kg/天(雄性大鼠和雌性大鼠的最高剂量分别约相当于人类AUC的10和20倍，人类每日推荐的最大剂量)。
罗格列酮对小鼠没有致癌作用。当剂量为1.5 mg/kg/天时(在人体每日最大推荐剂量下，约为人体AUC的2倍)，小鼠脂肪增生的发生率增加。在大鼠中，当剂量为0.3 mg/kg/天时(在人体每日最大推荐剂量下，约为人体AUC的2倍)，良性脂肪组织肿瘤(脂肪瘤)的发生率显著增加。这两个物种的增殖变化被认为是由于持续的药物过度刺激脂肪组织。
诱变:
罗格列酮在体外细菌基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、体内小鼠微核试验和体内/体外大鼠UDS试验中均无致突变性或致裂性。在存在代谢激活的体外小鼠淋巴瘤试验中，突变有一个小的(约2倍)增加。
生育能力的障碍:
罗格列酮对雄性大鼠的交配或生育能力没有影响，剂量为40 mg/kg/天(在人类每日最大推荐剂量下，约为人类AUC的116倍)。罗格列酮改变了雌性大鼠的发情周期(2 mg/kg/天)，降低了雌性大鼠的生育能力(40 mg/kg/天)，降低了孕酮和雌二醇的血浆水平(分别在人体每日最大推荐剂量下约为人体AUC的20和200倍)。0.2 mg/kg/天(在人体每日最大推荐剂量下，约为人体AUC的3倍)时，未发现此类效应。在27日龄至性成熟的幼鼠中(剂量高达40 mg/kg/天)，对雄性繁殖性能、发情周期、交配性能或雌性怀孕率(在人类推荐的最大日剂量下，约为人类AUC的68倍)没有影响。在猴子，罗格列酮(0.6和4.6 mg/kg/天;在人体每日最大推荐剂量下，约为人体AUC的3倍和15倍)减少了血清雌二醇的卵泡期上升，从而降低了黄体生成素激增，降低了黄体期孕酮水平，并导致闭经。这些作用的机制似乎是直接抑制卵巢类固醇生成。
动物毒理学
罗格列酮治疗后，小鼠(3 mg/kg/天)、大鼠(5 mg/kg/天)和狗(2 mg/kg/天)的心脏重量分别增加(分别为人体每日最大推荐剂量下的5、22和2倍人体AUC)。对幼鼠的影响与对成年鼠的影响一致。形态测量显示心脏心室组织有肥厚，这可能是由于血浆体积膨胀导致心脏做功增加所致。
临床研究
单药治疗
在临床研究中，通过FPG和HbA1c测量，文迪雅治疗可改善血糖控制，同时降低胰岛素和c肽。餐后血糖和胰岛素也降低了。这与文迪雅作为胰岛素增敏剂的作用机制一致。
每日最大推荐剂量为8毫克。剂量范围的研究表明，每日总剂量为12毫克没有获得额外的好处。
短期临床研究在6项双盲研究中，共有2315例2型糖尿病患者接受了文迪雅单药治疗，其中包括两项26周的安慰剂对照研究，一项52周的格列本脲对照研究，以及3项8 - 12周的安慰剂剂量范围对照研究。停用之前的抗糖尿病药物，患者在随机分组前进入2 - 4周的安慰剂适应期。
两项为期26周的双盲、安慰剂对照试验对血糖控制不足的2型糖尿病患者(n = 1,401)进行了研究(平均基线FPG约为228 mg/dL [101 - 425 mg/dL]，平均基线HbA1c约为8.9%[5.2% - 16.2%])。与基线和安慰剂相比，文迪雅治疗在FPG和HbA1c方面有统计学上的显著改善。表9总结了其中一项研究的数据。
表9:26周安慰剂对照试验的血糖参数
| 安慰剂 N = 173 |
文迪雅 | 文迪雅 | |||
| 每日4毫克 N = 180 |
每日两次2毫克 N = 186 |
每日8毫克 N = 181 |
每日两次4毫克 N = 187 |
||
| 台塑(mg / dL) | |||||
| 基线(平均) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 |
| 基线变化(平均值) | 8 | -25年 | -35年 | -42年 | -55年 |
| 与安慰剂的差异(调整后平均值) | - | -31 * | -43 * | -49 * | -62 * |
| %的患者≥30 mg/dL较基线下降 | 19% | 45% | 54% | 58% | 70％ |
| 糖化血红蛋白(%) | |||||
| 基线(平均) | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 9.0 |
| 基线变化(平均值) | 0.8 | 0．0 | -0.1 | -0.3 | -0.7 |
| 与安慰剂的差异(调整后平均值) | - | -0.8 * | -0.9 * | -1.1 * | -1.5 * |
| %患者≥0.7%较基线下降 | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% |
| ＊与安慰剂相比P < 0.0001。 | |||||
当以相同的每日总剂量给药时，文迪雅每天两次分剂量给药比每天一次给药更有效地降低FPG和HbA1c。然而，对于HbA1c，每日一次4mg和每日两次2mg剂量之间的差异没有统计学意义。
长期的临床研究
在一项52周、双盲、格列本脲对照的2型糖尿病患者试验中评估了其长期维持效果。患者被随机分为文迪雅2 mg每日2次(N = 195)或文迪雅4 mg每日2次(N = 189)或格列本脲(N = 202)治疗52周。接受格列本脲治疗的患者被给予2.5 mg/天或5.0 mg/天的初始剂量。在接下来的12周内，剂量以2.5 mg/天的增量滴定，至15.0 mg/天的最大剂量，以优化血糖控制。此后，格列本脲的剂量保持不变。
格列本脲的滴定中位数剂量为7.5 mg。所有治疗均导致血糖控制较基线有统计学意义的改善(图4和图5)。在第52周结束时，FPG和HbA1c较基线降低-40.8 mg/dL，文迪雅4 mg每日2次组降低-0.53%;-25.4 mg/dL和-0.27%文迪雅2 mg每日两次;格列本脲-30.0 mg/dL和-0.72%。对于糖化血红蛋白，文迪雅4 mg每日2次与格列本脲在第52周的差异无统计学意义。最初使用格列本脲的FPG下降大于文迪雅;然而，随着时间的推移，这种效果不那么持久。
第26周服用文迪雅4毫克，每日2次，血糖控制的改善持续到研究的第52周。
图4。52周格列本德对照研究的平均FPG随时间的变化
图5。52周格列本德对照研究中平均HbA1c随时间的变化
在格列本脲治疗的患者中有12.1%出现低血糖，而在文迪雅治疗的患者中有0.5% (2 mg每日2次)和1.6% (4 mg每日2次)出现低血糖。每日两次服用文迪雅2毫克和4毫克的患者，血糖控制的改善与平均体重增加1.75公斤和2.95公斤相关，而服用格列本脲的患者则为1.9公斤。在文迪雅治疗的患者中，c肽、胰岛素、胰岛素原和胰岛素原分裂产物按剂量顺序显著减少，而在格列本脲治疗的患者中则增加。
糖尿病结局进展试验(ADOPT)是一项为期4 - 6年的多中心、双盲对照试验(N = 4,351)，比较文迪雅、二甲双胍和格列本脲单药治疗近期诊断为2型糖尿病(≷3年)饮食和运动控制不足的患者的安全性和有效性。本试验中患者的平均年龄为57岁，大多数患者(83%)没有已知的心血管病史。平均基线FPG和HbA1c分别为152 mg/dL和7.4%。患者随机接受文迪雅4 mg每日1次，格列本脲2.5 mg每日1次，二甲双胍500 mg每日1次，剂量滴定至最佳血糖控制，文迪雅最多4 mg每日2次，格列本脲7.5 mg每日2次，二甲双胍1000 mg每日2次。主要疗效转归是在研究药物的最大耐受剂量治疗至少6周后，连续FPG > 180 mg/dL的时间或血糖控制不足的时间，由独立的裁决委员会确定。
5年主要疗效结局的累积发生率文迪雅为15%，二甲双胍为21%，格列本脲为34%(与二甲双胍相比风险比为0.68 [95% CI 0.55, 0.85]，与格列本脲相比风险比为0.37 [95% CI 0.30, 0.45])。
文迪雅、二甲双胍和格列本脲采用的心血管和不良事件数据(包括对体重和骨折的影响)描述在警告和预防措施而且不良反应,分别。与所有药物一样，疗效结果必须与安全性信息一起考虑，以评估单个患者的潜在收益和风险。
联合二甲双胍或磺酰脲
与二甲双胍或磺酰脲相比，文迪雅与这两种药物均可显著降低高血糖。这些结果与文迪雅作为联合治疗时对血糖控制的加性效应一致。
结合二甲双胍
共有670名2型糖尿病患者参加了两项为期26周的随机、双盲、安慰剂/主动对照研究，旨在评估文迪雅联合二甲双胍的疗效。文迪雅，每日一次或每日两次的给药方案，被添加到对二甲双胍最大剂量(2.5克/天)控制不足的患者的治疗中。
在一项研究中，2.5克/天二甲双胍控制不足的患者(平均基线FPG 216 mg/dL和平均基线HbA1c 8.8%)被随机分为每日1次文迪雅4 mg、每日1次文迪雅8 mg，或除二甲双胍外服用安慰剂。与继续单独使用二甲双胍的患者相比，联合使用二甲双胍和每日一次4mg文迪雅和每日一次8mg文迪雅治疗的患者FPG和HbA1c有显著的统计学改善(表10)。
表10。文迪雅联合二甲双胍26周血糖参数研究
| 二甲双胍 N = 113 |
文迪雅 4毫克，每日一次+二甲双胍 N = 116 |
文迪雅 8毫克，每日一次+二甲双胍 N = 110 |
|
| 台塑(mg / dL) | |||
| 基线(平均) | 214 | 215 | 220 |
| 基线变化(平均值) | 6 | -33年 | -48年 |
| 与单独使用二甲双胍的差异(调整后平均值) | - | -40 * | -53 * |
| %的患者≥30 mg/dL较基线下降 | 20％ | 45% | 61% |
| 糖化血红蛋白(%) | |||
| 基线(平均) | 8.6 | 8.9 | 8.9 |
| 基线变化(平均值) | 0．5 | -0.6 | -0.8 |
| 与单独使用二甲双胍的差异(调整后平均值) | - | -1.0 * | -1.2 * |
| %患者≥0.7%较基线下降 | 11% | 45% | 52% |
| ＊与二甲双胍相比P < 0.0001。 | |||
在第二项为期26周的研究中，2型糖尿病患者在2.5克/天二甲双胍的控制下随机接受文迪雅4mg /天两次和二甲双胍的联合治疗(N = 105)，血糖控制有统计学显著改善，FPG的平均治疗效果为-56 mg/dL, HbA1c的平均治疗效果为-0.8%，优于单独二甲双胍。二甲双胍和文迪雅联合使用的FPG和HbA1c水平低于单独使用的任何一种药物。
在二甲双胍最大剂量(2.5克/天)控制不足的情况下，切换到文迪雅单药治疗的患者显示血糖失控，FPG和HbA1c升高为证。在这组中，LDL和VLDL也出现了升高。
与磺酰脲的结合
共有3457例2型糖尿病患者参加了10项24- 26周的随机、双盲、安慰剂/主动对照研究和一项2年的双盲、主动对照老年患者研究，旨在评估文迪雅联合磺酰脲的疗效和安全性。文迪雅每天给药2mg, 4mg，或8mg，每日一次(3项研究)或每日两次(7项研究)，给磺酰脲次最大或最大剂量控制不足的患者。
在这些研究中，文迪雅每日4mg或8mg(以单次或每日两次的分剂量给药)和磺酰脲的组合与安慰剂加磺酰脲或磺酰脲进一步滴定相比，显著降低了FPG和HbA1c。表11显示了8项研究的汇总数据，其中文迪雅添加磺酰脲与安慰剂添加磺酰脲进行比较。
表11所示。文迪雅联合磺酰脲24- 26周血糖参数研究
| 每日两次分次给药(5项研究) | 磺酰脲类 N = 397 |
文迪雅 每日两次2毫克+磺酰脲 N = 497 |
磺酰脲类 N = 248 |
文迪雅 每日两次4毫克+磺酰脲 N = 346 |
| 台塑(mg / dL) | ||||
| 基线(平均) | 204 | 198 | 188 | 187 |
| 基线变化(平均值) | 11 | -29年 | 8 | -43年 |
| 与单独使用磺酰脲的差异(调整平均值) | - | -42 * | - | -53 * |
| %的患者≥30 mg/dL较基线下降 | 17％ | 49% | 15％ | 61% |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||
| 基线(平均) | 9.4 | 9.5 | 9.3 | 9.6 |
| 基线变化(平均值) | 0.2 | -1.0 | 0．0 | -1.6 |
| 与单独使用磺酰脲的差异(调整平均值) | - | -1.1 * | - | -1.4 * |
| %患者≥0.7%较基线下降 | 21% | 60％ | 23% | 75％ |
| 每日一次剂量(3项研究) | 磺酰脲类 N = 172 |
文迪雅 每日4毫克一次+磺酰脲 N = 172 |
磺酰脲类 N = 173 |
文迪雅 8毫克，每日一次+磺酰脲 N = 176 |
| 台塑(mg / dL) | ||||
| 基线(平均) | 198 | 206 | 188 | 192 |
| 基线变化(平均值) | 17 | -25年 | 17 | -43年 |
| 与单独使用磺酰脲的差异(调整平均值) | - | -47 * | - | -66 * |
| %的患者≥30 mg/dL较基线下降 | 17％ | 48% | 19% | 55％ |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||
| 基线(平均) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 |
| 基线变化(平均值) | 0.4 | -0.5 | 0．1 | -1.2 |
| 与单独使用磺酰脲的差异(调整平均值) | - | -0.9 * | - | -1.4 * |
| %患者≥0.7%较基线下降 | 11% | 36% | 20％ | 68％ |
| ＊与单独使用磺酰脲相比P < 0.0001。 | ||||
其中一项为期24- 26周的研究包括:在最大剂量格列本脲控制不足的情况下，切换到每日4mg文迪雅单药治疗的患者;本组血糖失控，FPG和HbA1c升高为证。
在一项为期2年的双盲研究中，使用半最大磺酰脲(格列吡嗪10mg，每日2次)的老年患者(59 - 89岁)被随机分为加入文迪雅组(n = 115, 4 mg，每日1次至8 mg根据需要)或持续升滴定格列吡嗪组(n = 110)，至每日2次最高20mg。平均基线FPG和HbA1c分别为157 mg/dL和7.72%，文迪雅加格列吡嗪组为157 mg/dL和7.72%，格列吡嗪上滴定组为159 mg/dL和7.65%。血糖失控(FPG ≥180 mg/dL)发生在文迪雅加格列吡嗪组的患者比例(2%)明显低于加格列吡嗪组的患者比例(28.7%)。联合治疗中约78%的患者完成了2年的治疗，而只有51%的患者完成了格列吡嗪单药治疗。在2年的研究期间，联合治疗对FPG和HbA1c的影响是持久的，患者FPG达到平均132 mg/dL, HbA1c达到平均6.98%，相比之下，格列吡嗪组没有变化。
与磺酰脲和二甲双胍联合使用
在两项24- 26周的双盲、安慰剂对照研究中，文迪雅联合磺酰脲+二甲双胍的有效性和安全性，文迪雅每天4 mg或8 mg，每日两次分剂量给药，给控制在格列本脲次最大剂量(10 mg)和最大剂量(20 mg)以及二甲双胍最大剂量(2 g/天)的患者。与继续使用磺酰脲+二甲双胍的患者相比，使用磺酰脲+二甲双胍和4mg文迪雅和8mg文迪雅联合治疗的患者FPG和HbA1c有统计学意义的改善，见表12。
表12。文迪雅联合磺酰脲和二甲双胍26周血糖参数研究
| 磺酰脲类+ 二甲双胍 N = 273 |
文迪雅 2毫克的两倍 每日+磺酰脲+二甲双胍 N = 276 |
文迪雅 每日两次4毫克+磺酰脲+二甲双胍 N = 277 |
|
| 台塑(mg / dL) | |||
| 基线(平均) | 189 | 190 | 192 |
| 基线变化(平均值) | 14 | -19年 | -40年 |
| 与磺酰脲加二甲双胍的差值(调整后平均值) | - | -30 * | -52 * |
| %的患者≥30 mg/dL较基线下降 | 16% | 46% | 62％ |
| 糖化血红蛋白(%) | |||
| 基线(平均) | 8.7 | 8.6 | 8.7 |
| 基线变化(平均值) | 0.2 | -0.4 | -0.9 |
| 与磺酰脲加二甲双胍的差值(调整后平均值) | - | -0.6 * | -1.1 * |
| %患者≥0.7%较基线下降 | 16% | 39% | 63％ |
| ＊与安慰剂相比P < 0.0001。 | |||
参考文献
- 食品和药物管理局简报文件。内分泌代谢药物和药物安全和风险管理咨询委员会联席会议。2007年居。
- 梦想的审判人员。罗格列酮对糖耐量受损或空腹血糖受损患者糖尿病发生频率的影响:一项随机对照《柳叶刀》2006; 368:1096 - 1105。
- 家庭PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H，等。罗格列酮对心血管结果的评估——一项中期分析。NEJM 2007; 357:1-11。
- 朴济英，金家，姜mh，等。利福平对罗格列酮在健康受试者体内药代动力学的影响。临床药理学杂志2004;75:157-162。
如何供应/储存和处理
每个五角形薄膜包衣TILTAB片含有罗格列酮作为马来酸酯如下:2 mg-粉色，一侧沉积SB，另一侧沉积2;4毫克橙，一侧SB，另一侧4毫克;8毫克红棕色，一侧为SB，另一侧为8毫克。
- 2毫克瓶60:NDC 0029-3158-18
- 4毫克30瓶:NDC 0029-3159-13
- 4毫克瓶90:NDC 0029-3159-00
- 8毫克瓶30:NDC 0029-3160-13
- 8毫克瓶90:NDC 0029-3160-59
储存在25℃(77°F);15至30℃(59至86华氏度)。在密封、耐光的容器中分发。
最后更新02/2008
文迪雅，马来酸罗格列酮，患者信息(简明英语)
本专著中的信息不打算涵盖所有可能的用途、方向、预防措施、药物相互作用或不良反应。此信息是泛泛性的，并不打算作为具体的医疗建议。如果您对所服用的药物有疑问或想了解更多信息，请咨询您的医生、药剂师或护士。
APA的参考
H. Staff(2008年2月28日)。文迪雅治疗糖尿病-文迪雅充分处方信息，HealthyPlace。于2022年5月30日从//www.lharmeroult.com/diabetes/medications/avandia-diabetes-treatment-information检索到
